Religiosos Jesuitas fueron los primeros en recorrer este pedazo del Nuevo Mundo llegando a través del Océano Pacífico e ingresando por la Cordillera de los Andes. Esto comenzó a ocurrir a partir de 1670, pero recién un siglo más tarde la presencia de colonizadores se haría fuerte en la región, bajo el mandato del Virrey Vértiz, quien ordenara la fundación de fuertes y colonias.
Por entonces, y desde mucho antes, este territorio era habitado por grupos aborígenes, entre los que sobresalían los Aonik Kenk, Gununa Kune y Araucano; mientras que en la zona más próxima a lo que hoy se conoce como Esquel, habitaban los Tehuelches, Chulilaken y Mapuches, de los cuales aún quedan descendientes puros.

En 1865 llegaría a instalarse a Chubut el primer contingente de inmigrantes. Se trataba de colonos galeses, cuyas familias se les unirían unos cuantos años más tarde, momento en el cual se asentarían en el Valle denominado 16 de Octubre, en plena zona cordillerana.
Allí y así nacería la ciudad de Esquel tomando como fecha de fundación el 25 de febrero de 1906 cuando la localidad ya contaba con telégrafo.